Celecoxibe

Celecoxibe é um agente analgésico (promove redução da dor) e anti-inflamatório (combate a inflamação que é a reação do sistema de defesa do nosso corpo a uma agressão, que se manifesta como dor, calor, vermelhidão no local) não esteroidal (não derivado de hormônios) da classe dos inibidores específicos da enzima ciclooxigenase 2 (COX-2, enzima responsável por desencadear a inflamação).

Mecanismo de ação

Anti-inflamatório

O mecanismo de ação do celecoxibes é via inibição da síntese das prostaglandinas, principalmente pela inibição da enzima ciclooxigenase 2 (COX-2). Em concentrações terapêuticas em humanos, celecoxibe não inibe a ciclooxigenase 1 (COX-1). A COX-2 é induzida em resposta a estímulos inflamatórios. Isto leva à síntese e ao acúmulo de prostanóides inflamatórios, em particular a prostaglandina E2, causando inflamação, edema e dor. O celecoxibe age como um agente anti inflamatório, analgésico e antipirético em modelos animais pelo bloqueio da produção de prostanóides inflamatórios via inibição da COX-2.

Estudos in vivo mostram que celecoxibe tem afinidade muito baixa pela enzima ciclooxigenase 1 (COX-1) de expressão constitutiva. Conseqüentemente, em doses terapêuticas, celecoxibe não tem efeito sobre prostanóides sintetizados pela ativação da COX-1, não interferindo, portanto, nos processos fisiológicos relacionados à COX-1 nos tecidos, particularmente no estômago, intestino e plaquetas.

Anticâncer

Além do papel fisiopatológico bem estabelecido que a COX-2 desempenha na inflamação, evidências recentes indicam que essa isoforma também pode estar envolvida em vários eventos biológicos ao longo do processo tumorigênico. Muitos estudos epidemiológicos demonstram que os antiinflamatórios não esteroides (AINEs) reduzem o risco de uma ampla gama de tumores. Além disso, a COX-2 é cronicamente superexpressa em muitos cânceres humanos pré-malignos, malignos e metastáticos, e os níveis de superexpressão mostraram se correlacionar significativamente com invasividade, prognóstico e sobrevida em alguns cânceres. Estudos farmacológicos demonstram consistentemente que os inibidores de COX-2 inibem de forma dependente da dose o crescimento tumoral e metástase em vários modelos animais relevantes de câncer. Importante, vários investigadores também demonstraram que os inibidores da COX-2 podem atuar de forma aditiva ou sinérgica com citotóxicos usados ​​atualmente e agentes direcionados molecularmente.

Farmacocinética

Absorção

A farmacocinética do celecoxibe foi avaliada em aproximadamente 1.500 indivíduos. Quando administrado em condições de jejum, o celecoxibe é bem absorvido atingindo concentrações plasmáticas máximas após aproximadamente 2-3 horas. A biodisponibilidade oral das cápsulas é de cerca de 99% em relação à administração em suspensão (forma farmacêutica oral de disponibilidade ideal). Em condições de jejum, tanto os níveis plasmáticos máximos (Cmáx) como as áreas sob a curva (AUC) são quase proporcionais à dose de até 200 mg duas vezes ao dia; em doses mais altas, ocorrem aumentos menos proporcionais na Cmáx e AUC.

Distribuição

A taxa de ligação a proteínas plasmáticas, que é independente da concentração, é de cerca de 97% em concentrações plasmáticas terapêuticas e o celecoxibe não se liga preferencialmente aos eritrócitos46 no sangue.

Metabolismo

O metabolismo de celecoxibe é mediado principalmente pela via citocromo P450 2C9. Foram identificados 3 metabólitos, inativos como os inibidores da COX-1 e COX-2, no plasma humano por ex., álcool primário, o ácido carboxílico correspondente e seu glicuronídeo conjugado.

A atividade do citocromo P450 2C9 é reduzida em indivíduos com polimorfismo genético que levam à atividade reduzida da enzima, tais como aquelas homozigóticas para o polimorfismo CYP2C9*3.

Em um estudo farmacocinético de celecoxibe 200 mg administrado uma vez ao dia em voluntários sadios, genotipados como CYP2C9*1/*1, CYP2C9*1/*3 ou CYP2C9*3/*3, a média de Cmáx e AUC0-24 de celecoxibe no 7º dia foram de aproximadamente 4 vezes e 7 vezes, respectivamente, em indivíduos genotipados como CYP2C9*3/*3 comparados aos outros genótipos. Em três estudos diferentes de dose única, envolvendo um total de 5 indivíduos genotipados como CYP2C9*3/*3, AUC0-24 aumentada com dose única em aproximadamente 3 vezes comparado aos metabolizadores normais. É estimado que a frequência do genótipo homozigoto *3/*3 é 0,3-1,0% entre os diferentes grupos étnicos.

O celecoxibe deve ser administrado com cautela a pacientes com deficiência ou suspeita de deficiência de metabolizadores CYP2C9 baseados no histórico prévio/experiência com outros substratos CYP2C9.

Excreção

O celecoxibe é eliminado predominantemente por metabolismo hepático, com pequena concentração (<1%) da dose excretada inalterada na urina. Após múltiplas doses, a meia-vida de eliminação é de 8 a 12 horas e o clearance é de aproximadamente 500 mL/min. Com administrações múltiplas, as condições do estado de equilíbrio são atingidas até o 5o dia. A variação dos parâmetros farmacocinéticos (AUC, Cmáx e meia-vida) entre indivíduos é da ordem de 30%. O volume médio de distribuição é de aproximadamente 500 litros por 70 kg em indivíduos jovens adultos saudáveis, indicando extensa distribuição em todos os tecidos. Estudos pré-clínicos indicam que o celecoxibe atravessa a barreira hematoencefálica.

Efeitos Colaterais

SNC: cefaleia, vertigem. Gastrointestinal: prisão de ventre, náuseas, dor abdominal, diarreia, dispepsia, flatulência, alterações dentárias, vômitos. Respiratório: bronquite, tosse, faringite, rinite, sinusite, infecção do trato respiratório superior. Outros: artralgia, dor lombar, insônia, mialgia, dor, dor periférica, prurido, ferimento acidental, agravamento de alergia, sintomas semelhantes aos da gripe, edema periférico, erupção cutânea, infeção do trato urinário. Não se estabeleceu nenhuma relação causa-efeito do Celebra com quaisquer eventos fatais, graves ou raros observados em estudos clínicos envolvendo exposição de mais de 3000 pacientes-ano.

Usos clínicos

Doença mental

Evidências provisórias apóiam seu uso no tratamento de vários transtornos psiquiátricos, incluindo depressão maior, transtorno bipolar e esquizofrenia.  Os inibidores da enzima ciclo-oxigenase-2 têm efeito anti-inflamatório, mas exercem efeito protetor sobre o tecido neuronal, por exacerbar a produção de ácido epóxi-icosatrienóico e lipoxinas, que também modificam a reatividade imunológica do hospedeiro e exacerbam a neurogênese. Com a redução nos níveis de TNF-α, IL-1 e IL-6.

Contraindicações

Alergias

O celecoxib contém uma porção sulfonamida e pode causar reações alérgicas em pessoas alérgicas a outros medicamentos contendo sulfonamida. Isto é um acréscimo à contra-indicação em pessoas com alergias graves a outros AINEs. No entanto, tem uma chance baixa (supostamente de 4%) de induzir reações cutâneas entre pessoas que têm uma história de tais reações à aspirina ou AINEs não seletivos. Os AINEs podem causar eventos adversos graves na pele, incluindo dermatite esfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica; os eventos podem ocorrer sem aviso e em pacientes sem alergia prévia conhecida às sulfa. O uso deve ser interrompido ao primeiro sinal de erupção na pele (ou qualquer outra hipersensibilidade).

Interações medicamentosas

O celecoxib é predominantemente metabolizado pelo citocromo P450 2C9. Deve-se ter cuidado com o uso concomitante de inibidores 2C9, como o fluconazol, que pode elevar significativamente os níveis séricos de celecoxibe. Se usado concomitantemente com lítio, o celecoxib aumenta os níveis plasmáticos de lítio.  Se usado concomitantemente com varfarina, o celecoxibe pode resultar em aumento do risco de complicações hemorrágicas.  O risco de sangramento e úlceras gástricas também aumenta ainda mais quando os inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRSs) são usados ​​em combinação com o celecoxibe. O medicamento pode aumentar o risco de insuficiência renal com inibidores da enzima de conversão da angiotensina, como lisinopril, ediuréticos, como a hidroclorotiazida.  

Gravidez

Celecoxibe não deve ser usado por grávidas sem orientação e seguimento médico; especialmente durante o primeiro e segundo trimestres (até por volta do 6º mês). O uso de Celecoxibe durante a gravidez requer que se pese os potenciais benefícios para a mãe e riscos para a criança, o que só pode ser feito pelo médico.

História

Referências

  1. ↑ Brunton. Lazo, Parker, Laurence L, John S., Keith L. (2016). Goodman e Gilman:As bases farmacológicas da Terapêutica. Rio de Janeiro:  
  2. ↑ «Farmacologia de Celebrex (Celecoxib)» 
  3. ↑ Koki AT, Masferrer JL. «Celecoxib: a specific COX-2 inhibitor with anticancer properties. Cancer Control.». 2002 Mar-Apr;. Pubmed.gov. Consultado em 23 de novembro de 2020 
  4. ↑ «Celecoxibs» 
  5. ↑ Whalen, Finkel, Pavanelli, Karen, Richard, Thomas A. (2016). Farmacologia ilustrada. São Paulo: Artmed editora  !CS1 manut: Nomes múltiplos: lista de autores (link)
  6. ↑ Santos Sanches Elerson Gaetti-Jardim, Delmonica Barra, Schweitzer, Natália,Júnior Ruan Henrique, Christiane Marie (26 de novembro de 2017). «Anti-inflamatórios e anti-depressivos: efeito sobre a sintomatologia dos processos depressivos». Archives of Health Investigacion. Consultado em 23 de novembro de 2020  !CS1 manut: Nomes múltiplos: lista de autores (link)
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  8. ↑ a b c «Historia do colecoxibs» 
  9. ↑ «Historia colecoxibs» 
  10. ↑ «Historia dos colecoxibs» 
  11. ↑ «História de Celecoxibs» 
Anti-inflamatórios não esteroides (ATC M01A e M02A, também N02BA)
Derivados salicilados:
Derivados do ácido acético:
Derivados indólicos:
Derivados do ácido enólico:
Fenamatos:
Derivados pirazolónicos:
Coxibs:
Derivados paraminofenólicos:
Derivados do ácido propiónico:
Outros: